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补充叶酸可降低与HIV药物相关的神经管缺陷风险

dolutegravir是治疗艾滋病毒感染的首选药物,但最近它与怀孕早期接受药物治疗的母亲所生婴儿神经管缺陷风险增加6至9倍有关。贝勒医学院的研究人员怀疑叶酸(维生素B9)可能是Dolutegravir负性副作用的一部分,因为叶酸可以预防绝大多数神经管缺陷病例。

人体将饮食中的叶酸转化为叶酸,从而调节神经管的正常发育。研究人员发现,这种药物会干扰叶酸与其受体的结合,从而导致神经管缺陷。重要的是,补充叶酸可以降低动物模型中药物治疗的风险,这表明,向有风险的人群提供叶酸强化食品将显著降低Dolutegravir引发这类神经发育问题的可能性。这项研究发表在《艾滋病》杂志上。

神经管缺陷发生在胚胎发育的早期阶段,当神经管的发育受到破坏时,神经管是一种产生大脑和脊髓的胚胎中枢神经系统。在人类中,这是指孕17至30天。”

第一作者兼通讯作者:罗伯特·卡布雷拉博士,贝勒医学院分子与细胞生物学系环境健康精密中心副教授。

由于在过去50年中进行了大量的临床研究,研究人员知道膳食叶酸对绝大多数神经管缺陷具有保护作用。这一发现导致87个国家(包括1999年以来的美国)对谷物和谷类食品实施强制性叶酸强化,从而预防了这些国家绝大多数神经管缺陷病例。

人体需要叶酸来进行许多细胞过程,包括合成对细胞增殖至关重要的DNA构建块。缺乏足够的叶酸会抑制DNA合成和细胞增殖,并可能产生严重的后果,尤其是在参与细胞增殖的生长胚胎中。胚胎中叶酸缺乏,加上遗传和环境因素,可导致神经管关闭失败并导致缺陷。

卡布雷拉说:“我和我的同事有研究叶酸及其与调节叶酸效应的受体相互作用的经验,因此我们决定研究dolutegravir和神经管缺陷高风险之间的联系是否涉及叶酸受体与叶酸的相互作用。”d.

先前的证据表明,干扰叶酸受体可导致神经管缺陷。实验室动物的研究表明,这种破坏可能导致后代发育缺陷。此外,卡布雷拉和他的同事以前发现,有神经管缺陷的婴儿母亲血清中叶酸受体抗体水平较高。

相关报道揭示了可能有助于HIV相关代谢条件的机制。大多数妇女在开放标签研究中使用Aginal环预防HIV。研究人员在本研究中发现,新疫苗有望通过各种实验室技术来对抗最严酷的HIV感染。研究表明,在治疗浓度下,该药物确实破坏了叶酸与其受体的结合。这种破坏至少涉及四个参与者:叶酸、叶酸受体、白喉和钙离子。众所周知,钙增加了叶酸与受体的结合,杜洛特格拉韦对钙等带正电离子具有亲和力。研究人员提出,dolutegraver通过与钙的相互作用改变叶酸受体的结合,由此产生的复合物不易溶解,也不易携带其生物功能。

此外,在斑马鱼动物模型的研究中,Cabrera和他的同事们还发现,在受精后1到3小时内,将胚胎暴露在Dolutegravir环境中完全破坏了胚胎的发育;但更重要的是,通过同时提供与胚胎分离。有趣的是,受精后5到8小时将胚胎暴露在药物中并没有改变它们的发育,这表明早期发育是胚胎最容易受到杜洛特格拉韦毒性影响的关键时期。

在有叶酸强化食品的人群中,育龄妇女患神经管缺陷婴儿的风险降低。例如,疾病控制和预防中心报告说,在美国,不足1%的人口缺乏叶酸。但是在博茨瓦纳等没有这种强化食品的其他国家,高达40%的人可能缺乏叶酸,卡布雷拉解释说。

在博茨瓦纳,高达三分之一的妇女是艾滋病毒阳性,这种药物主要用于育龄妇女。卡布雷拉说:“考虑到这些同样的女性可能缺乏叶酸和其他维生素和矿物质,并且可能有缺铁引起的贫血,加上药物治疗,增加了他们孩子出现神经管缺陷的可能性。”这就像一场完美风暴,但好消息是,有一个简单的解决方案,几个国家已经实施了-提供富含叶酸的食物。”

这项工作强调了在引入新药物时考虑个别人群的饮食条件的重要性,因为根据人群的营养状况,与个人及其后代的药物相互作用可能不同。

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