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用于靶向胶质母细胞瘤的car-t细胞

免疫疗法是对抗癌症的新武器,在现有研究的基础上,马萨诸塞州总医院的一个研究小组设计了一种方法,使免疫疗法在一种致命的、常见的脑肿瘤中更有效,这种肿瘤被称为胶质母细胞瘤。他们的研究题为“分泌咬合物的car-t细胞可以在没有可检测毒性的情况下绕过抗原逃逸”,发表在最新一期的《自然生物技术》杂志上。

MRI显示左侧额叶胶质母细胞瘤。图片来源:奥秋拉/Shutterstock

研究小组解释说,癌症免疫治疗的方法之一被称为“嵌合抗原受体T细胞(car t)疗法”。Car-T疗法通常从患者身上收集免疫细胞或T细胞,然后在实验室中对这些细胞进行基因改造,使其识别癌细胞上存在的特定抗原靶点。这些经过基因改造的T细胞现在可以识别和杀死癌细胞,并保留体内正常和健康的细胞。然后注射回病人体内。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准两种用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的Car-T细胞产品。这些肿瘤分别来自淋巴系统和血液。

研究小组解释说,固体肿瘤很难用这种免疫疗法治疗,因此从未尝试过。另外,像胶质母细胞瘤这样的实体瘤也很难用常规化疗治疗,因为大分子药物很少穿过血脑屏障。资深作者Marcela V.Maus,医学博士,博士,MGH癌症中心细胞免疫治疗主任,哈佛医学院医学助理教授,解释说胶质母细胞瘤的免疫治疗也是一个挑战。

Maus说:“我们以前为胶质母细胞瘤制造过Car T细胞,而胶质母细胞瘤的挑战之一是并非所有的肿瘤细胞都表达了T细胞可以追求的目标。”该团队针对的是表皮生长因子受体变异体III(egfrviii),它是一种突变的蛋白质tha。T引起癌症,并存在于许多但不是所有的胶质母细胞瘤中。该研究小组使用car-t细胞针对另一种在所有胶质母细胞瘤中发现的“野生型”表皮生长因子受体。研究小组解释说,针对这种eGFR是另一个挑战,因为它也存在于身体的其他健康细胞中。这个问题是通过将基因改变的car-t细胞输送到大脑底部的脑脊液来解决的。研究人员写道,一旦Car-T细胞到达大脑,它们就被设计成分泌“双特异性T细胞接合器”或“咬伤”,这实际上是将这些T细胞导向特定目标的抗体,就像“智能炸弹”。

相关报道研究者完善了治疗儿童脑损伤的指导方针。科学家们朝着脑研究中离子通道的数字地图迈出了第一步。他们发现在癌症药店的临床试验中缺乏种族多样性。研究小组使用了带有特殊咬口的抗肿瘤药的car-t细胞。以胶质母细胞瘤为目标死亡。他们面临的问题是,如果静脉注射,咬伤太大,无法跨越血脑屏障。当携带咬伤抗体的car-t细胞直接注射到脑脊液中时,这一点就被克服了。Maus说,分泌咬合的Car T细胞“可以通过靶向第二个抗原产生局部肿瘤效应,这是克服肿瘤异质性的一种方法,能够同时靶向两个目标。但是因为它是在血脑屏障的另一侧产生的,而且数量很少,所以不会对其他器官造成毒性。”

研究小组在人脑胶质母细胞瘤动物模型上测试了他们改良的分泌咬合物的car-t细胞,并指出这种组合可以有效地消除80%的肿瘤。研究小组在他们的研究中得出结论,“咬合eGFR在局部有效,但在颅内运输推车咬合细胞后没有系统地检测到。与egfr特异性car-t细胞不同,cart咬伤细胞不会对人体皮肤移植物产生毒性。”

研究报告的主要作者,米高梅神经外科的Bryan D.Choi医师补充说,他们希望这项技术也能用于其他实体肿瘤。

这项研究得到了Damon Runyon Rachleff创新奖的资助,并得到了癌症、国家卫生研究院和其他机构的支持。

关于Car-T单元

纽约Sloan-Kettering癌症纪念中心的Renier J.Brentjens博士是T细胞领域的先驱,他说使用这种疗法就像“给病人一种活的药物”。

这里的T细胞是“免疫系统的工作马”。这些T细胞从病人的血液中分离出来,然后利用基因改造的病毒载体,通过基因改造在其表面产生受体。这些受体被称为“嵌合抗原受体,或CARS”。宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的医学博士卡尔·琼(Carl June)说,这些受体是“合成分子,它们不是自然存在的。”这些受体使细胞能够识别癌细胞上的抗原。

这些Cart细胞在患者接受化疗后增殖并重新融合到患者体内。按照计划,这些T细胞进一步在患者体内繁殖,并杀死表面携带抗原的癌细胞。

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